脈管系統(tǒng)的缺氧重編程依賴于遺傳、表觀遺傳和代謝回路，但其背后的控制點卻是未知的；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Allele-specific control of rodent and human lncRNA KMT2E-AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension”的研究報告中，來自匹茲堡大學等機構的科學家們通過研究揭開了一種控制機體對有限的氧氣產生反應并調節(jié)肺部血管疾病的基本機制。

通過梳理來自美國、法國、英國和日本2萬多名個體的基因組信息，并將結果與實驗室的分子研究相結合，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種共同的遺傳特征，其或能幫助預測稱之為肺動脈高壓（pulmonary hypertension）的小肺部血管疾病的高風險以及其更為嚴重的形式，并能影響靶向作用機體對有限氧氣產生反應的藥物療法的開發(fā)。研究者Stephen Chan博士說道，這一新的知識水平或有助于識別出那些可能患高風險肺動脈高壓的人群，并能啟動精準化醫(yī)學實踐并為患者提供個性化的治療。

一種特殊遺傳學機制或能影響機體對低氧環(huán)境的反應。

肺動脈高壓包括一系列由多種原因所致的疾病，主要表現(xiàn)為肺部動脈和心臟右側動脈的高血壓，這種疾病往往伴隨機體肺部組織和血液氧氣供應量減少，且往往是慢性和致死性的，其分子起源和遺傳背景，目前研究人員并不清楚。利用基因組和生物化學相結合的方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，一組基因對或許在調節(jié)血管代謝和疾病方面發(fā)揮著重要功能，這一基因對包括一個長鏈非編碼RNA分子（一種能促進機體遺傳代碼轉換為蛋白產物的信使分子）和一種蛋白結合伴侶，相比正常細胞而言，其二者之間的相互作用在暴露于低氧的細胞中更為活躍；進一步研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下，指導這種RNA-蛋白對表達的單個DNA堿基改變或許與多種患者群體機體中肺動脈高壓較高的遺傳風險直接相關。

據研究者介紹，肺動脈高壓是一種邊緣性的孤兒病（borderline orphan disease），患者數(shù)量非常有限，這或許就使得研究人員尋找罕見但仍然有足夠影響的遺傳變異變得極具挑戰(zhàn)性，而這些變異注意掩蓋個體間的差異了。考慮到這一點，這項研究中研究人員轉向與全球的研究人員合作來分析諸如“All of Us”計劃（一個全球性的健康登記計劃）等公共研究數(shù)據集，從而確保相關的研究發(fā)現(xiàn)與全球人群有關。

研究者Chan表示，我們希望這些研究發(fā)現(xiàn)能促進與血管內膜氧氣敏感性相關的靶向性療法的開發(fā)，目前我們正在申請的專利將有助于表觀遺傳學和RNA藥物療法全新研究領域的發(fā)展，這些藥物療法并不是通過操控基因組，而是通過改變其被讀取的方式來發(fā)揮作用。綜上，本文研究結果表明，KMT2E-AS1/KMT2E配對或能協(xié)調跨聚合多組學藍圖來介導HIF-2α的病理學特征并能作為肺動脈高壓中的關鍵臨床靶點。