行業(yè)媒體Endpoints News報(bào)道稱，ADC已經(jīng)站在腫瘤學(xué)交易的最前沿，該行業(yè)正在將目光投向免疫療法的聯(lián)合治療方案，觀察這些治療方法是否可以協(xié)同作用，更好地抑制癌癥。

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會于10月20日-24日在西班牙馬德里舉行，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）“百花齊放”。

行業(yè)媒體Endpoints News報(bào)道稱，ADC已經(jīng)站在腫瘤學(xué)交易的最前沿，該行業(yè)正在將目光投向免疫療法的聯(lián)合治療方案，觀察這些治療方法是否可以協(xié)同作用，更好地抑制癌癥。美國跨國藥企再生元（REGN.US）制藥公司高級副總裁Israel Lowy說：“令人興奮的是，我們可以將免疫腫瘤學(xué)藥物與ADC相結(jié)合。” 英國跨國藥企阿斯利康（AZN.US）腫瘤學(xué)研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith說：“（組合）從免疫療法開始，但除此之外，我們還可以看到其他潛在的組合，可能包括PARP抑制劑。”

ADC是一類由單克隆抗體、細(xì)胞毒性藥物以及將兩者連接起來的連接子組成的新型靶向藥物，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性，其利用抗體的靶向性將細(xì)胞毒性分子選擇性地輸送到腫瘤細(xì)胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，避免對健康細(xì)胞產(chǎn)生影響。20世紀(jì)初，ADC的概念被首次提出時(shí)，學(xué)者將其描述為“魔法子彈”。

近年來，ADC得到腫瘤患者、腫瘤醫(yī)療界和生物制藥工業(yè)界的廣泛認(rèn)可，迅速成為全球生物醫(yī)藥學(xué)術(shù)界以及工業(yè)界的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。有數(shù)據(jù)顯示，截至2023年3月，全球已有14款A(yù)DC藥物獲批上市，2022年ADC藥物全球銷售額達(dá)到67.8億美元，處于臨床研究階段的ADC藥物分子超過140個(gè)。

促成40億美元合作的積極數(shù)據(jù)

10月23日，日本跨國藥企第一三共株式會社（Daiichi Sankyo，4568.T）首次公布用于治療既往接受過治療的卵巢癌患者的raludotatug deruxtecan（簡稱R-DXd）的1期臨床研究最新數(shù)據(jù)。

10月20日，美國跨國藥企默沙東（MRK.US）與第一三共就三種抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）達(dá)成40億美元合作，默沙東為R-DXd預(yù)付了7.5億美元。隨后2年，默沙東將向第一三共支付15億美元。未來，默沙東可能支付高達(dá)165億美元的商業(yè)化里程碑款項(xiàng)，合作總數(shù)額可高達(dá)220億美元。

R-DXd是由第一三共和默沙東聯(lián)合開發(fā)的靶向CDH6（人鈣粘蛋白-6）的ADC，CDH6在多種癌癥中表達(dá)，65%-85%的卵巢癌患者表達(dá)CDH6，這與預(yù)后不良有關(guān)。目前尚無靶向CDH6的癌癥療法被批準(zhǔn)用于治療任何癌癥。

第一三共在大會上報(bào)告稱，在50名晚期或轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者中，23名患者在接受R-Dxd治療后，腫瘤縮小了至少30%，其中有1人腫瘤完全消失。截至2023年7月14日，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.9個(gè)月。

不過，安全性仍是問題。在最高劑量（8.0 mg/kg）劑量下，有2例死亡與間質(zhì)性肺病有關(guān)，這一劑量已在2022年10月被停用，但在安全性和有效性分析中均有顯示。另外2名患者在較低劑量（4.8-6.4 mg/kg）下出現(xiàn)2級間質(zhì)性肺病。此外，15%的患者因治療突發(fā)不良事件而中斷治療。51.7%的患者出現(xiàn)3級或以上突發(fā)不良事件，最常見的是貧血、中性粒細(xì)胞數(shù)量下降、血小板數(shù)量下降、疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲下降。

“明星”Dato-DXd表現(xiàn)不盡如人意 ？

大會上，靶向TROP2的ADC成為焦點(diǎn)。TROP2是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程，并且其高表達(dá)與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。 Dato-DXd是由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的一種特異性靶向TROP2的ADC。2023年7月，Dato-DXd 拿到首個(gè)3期臨床積極結(jié)果：針對晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的TROPION-Lung01 研究達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)。這是首個(gè)在肺癌領(lǐng)域取得3期臨床研究陽性結(jié)果的ADC藥物，因此備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。 此次大會公布了TROPION-Lung01的3期臨床試驗(yàn)的具體結(jié)果，該試驗(yàn)旨在評估Dato-DXd單藥對比目前的標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽在既往至少接受過一次治療的攜帶或不攜帶驅(qū)動基因改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。

結(jié)果顯示，Dato-DXd將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。接受Dato-DXd治療的患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.4個(gè)月，而接受多西他賽的患者為3.7個(gè)月，兩組的總體客觀緩解率（cORR）分別為26.4%和12.8%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）分別為7.1個(gè)月和5.6個(gè)月。在非鱗狀亞組人群中，兩組的中位PFS分別為5.6個(gè)月和3.7個(gè)月。

安全性方面，Dato-DXd治療最常見的不良事件包括口腔炎和惡心。確定與治療藥物相關(guān)的肺間質(zhì)性疾病（2或3級）在Dato-DXd組的發(fā)生率為3.4%。與多西他賽相比，與治療相關(guān)的2或3級不良事件和導(dǎo)致劑量減少或停藥的不良反應(yīng)在Dato-DXd組更為少見。

乳腺癌是Dato-DXd適應(yīng)癥探索的另一重點(diǎn)。10月22日，第一三共報(bào)告了Dato-DXd聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Imfinzi）作為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的一線治療的BEGONIA 1b/2期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，截至過去六個(gè)月的額外隨訪，62名患者中有49名對這一藥物組合有反應(yīng)，總緩解率達(dá)79%，其中包括6個(gè)完全緩解和43個(gè)部分緩解。這兩種藥物的組合被認(rèn)為推動了ADC和免疫療法的結(jié)合。

阿斯利康首席醫(yī)療官兼腫瘤學(xué)首席開發(fā)官克里斯蒂安·馬薩塞西（Cristian Massacesi）在一份聲明中說：“多年來，一線晚期三陰性乳腺癌治療進(jìn)展緩慢，需要新的治療策略來改善這種侵襲性乳腺癌亞型患者的預(yù)后。來自BEGONIA試驗(yàn)的最新結(jié)果增強(qiáng)了我們對Dato-DXd成為一種潛在創(chuàng)新重要治療方式的信心，我們迫切期待正在進(jìn)行的3期三陰性乳腺癌項(xiàng)目的結(jié)果。”

但據(jù)Endpoints News報(bào)道，也有分析師表示，Dato-DXd在乳腺癌和肺癌試驗(yàn)中的表現(xiàn)低于期望，總體上給人留下了負(fù)面印象。

例如針對前述非小細(xì)胞肺癌相關(guān)數(shù)據(jù)，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的乳腺腫瘤學(xué)家Sarat Chandarlapaty表示：“總收益不到兩個(gè)月，如果開始聚焦受益的主要群體，它會變得更加令人興奮。”美國紐約大學(xué)朗格健康中心（NYU Langone Health）的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生Joshua Sabari 指出：“ADC的最大問題之一是它們目前都缺乏生物標(biāo)志物，尤其是TROP2，沒有什么辦法可以區(qū)分誰會對治療有反應(yīng)或誰不會，除了驅(qū)動突變。”

ADC的多種可能性

同為TROP2 ADC藥物，唯一進(jìn)入3期臨床的國產(chǎn)藥物——科倫博泰（06990.HK）的SKB264也在大會上披露了HR+/HER-乳腺癌1/2期臨床研究最新數(shù)據(jù)，截至2023年4月12日，試驗(yàn)入組41例患者，中位隨訪時(shí)間8.2個(gè)月，38例患者可評估療效，客觀緩解率（ORR）為36.8%（14/38），疾病控制率（DCR）為89.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為7.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為11.1個(gè)月。目前，科倫博泰正在國內(nèi)啟動SKB264用于二線及以上治療HR+/HER2-乳腺癌的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)。SKB264的mPFS是目前同適應(yīng)癥Trop2 ADC藥物中最長的。

全球首個(gè)獲批用于宮頸癌的ADC藥物Tivdak（tisotumab vedotin）的最新數(shù)據(jù)被認(rèn)為可能改變宮頸癌治療的游戲規(guī)則。2023年9月4日，美國ADC領(lǐng)軍企業(yè)之一Seagen（SGEN.O）和丹麥生物制藥公司Genmab（GMAB.US）聯(lián)合宣布，Tivdak的3期臨床試驗(yàn)innovaTV 301達(dá)到主要研究終點(diǎn)——總生存期（OS）。此前的2021年9月20日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于innovaTV 204陽性結(jié)果加速批準(zhǔn)其上市申請，innovaTV 301的結(jié)果會作為全面批準(zhǔn)的關(guān)鍵確證性研究。

此次ESMO會議公布了innovaTV 301的具體數(shù)據(jù)：Tivdak組約11名患者的中位總生存期為11.5個(gè)月，比化療組長2個(gè)月。與化療組相比，Tivdak組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。美國加州大學(xué)歐文分校（University of California）婦科腫瘤學(xué)家Krishnansu Tewari表示：“這是一個(gè)巨大的未被滿足的臨床需求。”

另有一項(xiàng)ADC藥物3期臨床研究數(shù)據(jù)公布后引發(fā)全場起立鼓掌。10月22日，英國巴茨癌癥中心（Barts Cancer Institute）主任Thomas Powles在ESMO大會上展示了Seagen和安斯泰來的ADC藥物Padcev與默沙東的Keytruda作為晚期膀胱癌的首選治療選擇的3期研究結(jié)果，與標(biāo)準(zhǔn)治療化療相比，該組合可以將總生存期和無進(jìn)展生存期翻倍，且其適用的患者群體比目前批準(zhǔn)的藥物更廣泛，Seagen認(rèn)為這幾乎可以使符合條件的患者群體增加一倍。

美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）膀胱癌研究主管Andrea Apolo稱，該組合是以前未經(jīng)治療的膀胱癌患者的“新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”。